Một con nai sừng tấm Á Âu hoàn toàn trưởng thành chỉ có vài kẻ thù không đáng kể ngoại trừ hổ Siberia (Panthera tigris altaica) kẻ mà thường xuyên săn nhưng con nai sừng tấm Á-Âu trưởng thành ở những vùng nước Nga nơi nai sừng tấm Á Âu cư ngụ chồng lấn lên lãnh thổ của chúng. Nhưng một bầy sói xám (Canis lupus) vẫn có thể tạo ra một mối đe dọa, đặc biệt là để con cái với việc cắn vào bắp chân. Gấu nâu (Ursus arctos) cũng được biết là săn mồi con nai sừng tấm có kích thước khác nhau và là những kẻ săn mồi duy nhất ngoài con sói đã tấn công Nai sừng tấm Á-Âu cả tại vùng Âu Á và Bắc Mỹ. Tuy nhiên, gấu nâu có nhiều khả năng để chiếm một cái xác đã bị giết do chó sói hay bắt nai sừng tấm Á-Âu trẻ hơn là săn nai sừng tấm lớn. Chồn gu lo (Gulo gulo) có nhiều khả năng ăn xác những con nai như thối rữa nhưng có nai sừng tấm Á-Âu thiệt mạng do chồn kể cả con lớn khi các động vật móng guốc lớn đang suy yếu do điều kiện mùa đông khắc nghiệt.

Thiên địch của nai sừng tấm Á Âu chính là chó sói, chó sói là tác nhân kiểm soát số lượng của nai sừng tấm. Mặc dù trước những con nai sừng tấm to lớn nhưng những con sói đều có thể kiên nhẫn để tìm những điểm yếu của chúng, cuối cùng là bắt được những con mồi cần thiết. Nếu ở những vùng sinh thái không có sói, đàn nai không có sự uy hiếp nào nên sẽ nhanh chóng phát triển mạnh mẽ và chẳng mấy chốc sẽ ăn sạch cỏ trên thảo nguyên và không có thức ăn thì đàn nai, cũng sẽ nhanh chóng bị diệt vong. Trong thập niên 80 của thế kỷ XX, ở cánh rừng rậm Phần Lan nằm giữa biên giới của Thụy Điển và Na Uy có sự xuất hiện của nhũng con chó sói nơi xa rời lãnh địa truyền thống của chúng.

Ở Thụy Điển, trong mấy chục năm trở lại, việc thay đổi chủ yếu của rừng bảo hộ không chỉ làm tăng thêm nhiều rừng mới mà con cung cấp nhiều thức ăn cho loài nai sừng tấm, song cũng giống như nhiều sự việc trong quá khứ, việc con người kiểm soát môi trường đồng thời cũng phát sinh thêm nhiều vấn đề mới. Không lâu sau đó, số lượng nai sừng tấm tăng trưởng đến mức đáng lo lắng, chúng ăn quá nhiều cây cỏ dẫn đến cân bằng sinh thái đã bị phá hỏng, thức ăn cạn kiệt dần, rừng rậm có nguy cơ bị phá hỏng. Lúc này con người phát hiện ra soái trong khu rừng rậm, là việc đáng mừng vì chúng có thể giúp con người giải quyết vấn đề cân bằng sinh thái.

Ở một số vùng, nai là nguồn thức ăn chính cho sói xám. Nai thường bỏ chạy khi phát hiện con sói. Những con sói thường chạy theo con nai sừng tấm ở khoảng cách 100-400 mét (330 ft 1310), đôi khi ở khoảng cách 2–3 km (1,2-1,9 mi). Các cuộc tấn công từ chó sói vào nai sừng tấm con có thể kéo dài, mặc dù đôi khi chúng có thể thoái lui trong nhiều ngày trước những con trưởng thành. Đôi khi, con sói sẽ đuổi theo con nai sừng tấm vào suối cạn hoặc trên các con sông đóng băng, nơi chuyển động của chúng bị cản trở rất nhiều. Nai sừng tấm khi sẽ giữ vững vị trí của mình và tự bảo vệ mình bằng cách xua những con sói hay mắng mỏ chúng với móng guốc mạnh mẽ của chúng. Những con sói thường giết con nai sừng tấm bằng các xé rách ở vùng hông và đáy chậu, gây mất máu xối xả.

Thỉnh thoảng, một con sói có thể làm bất động một con nai sừng tấm bằng cách cắn vào cái mũi nhạy cảm của nó, nỗi đau từ cú cắn mãnh liệt đến mức có thể làm tê liệt tạm thời toàn thân một con nai sừng tấm. Những con sói chủ yếu nhắm mục tiêu chủ yếu là những con bê và con vật già yếu, nhưng có thể và sẽ là con nai sừng tấm lớn khỏe mạnh khi chúng đủ lực lượng và có cơ hội. Nai sừng tấm Á-Âu trong độ tuổi từ hai đến tám tuổi hiếm khi bị giết bởi những con sói. Mặc dù con nai sừng tấm thường được săn lùng bởi cả đàn có những trường hợp mà có con sói đơn đã giết chết thành công một con nai trưởng thành khỏe mạnh.

Nghiên cứu cho thấy rằng ăn thịt con nai sừng tấm phản ứng của chúng với các mối đe dọa nhận được chứ không phải là bản năng. Trên thực tế điều này có nghĩa nai sừng tấm Á-Âu dễ bị tổn thương hơn ở những nơi chó sói hay quần thể gấu đã bị tiêu hao trong quá khứ nhưng bây giờ đang hồi phục. Những nghiên cứu tương tự cho thấy chúng thích ứng một cách nhanh chóng, chúng sẽ chạy trốn khỏi một khu vực nếu chúng nghe thấy hay ngửi thấy chó sói, gấu, hoặc các loài chim ăn xác thối như con quạ. Nai sừng tấm Á-Âu cũng là vật chủ của các bệnh khác nhau và nhiều dạng ký sinh. Tại Bắc Âu, những con nai sừng tấm bị ruồi trâu là một loại ký sinh trùng có phạm vi dường như được lan rộng quấy nhiễu.